Froschbakterium lässt Darmtumore bei Mäusen verschwinden

Ein Bakterium aus dem Froschdarm lässt Tumore bei Mäusen verschwinden Manchmal beginnt eine medizinische Entdeckung nicht in einer Klinik oder einer großen Arzneimittelbibliothek, sondern an einem Ort, den kaum jemand mit Krebsforschung verbinden würde: im Darm eines kleinen Laubfrosches.

Ein Forschungsteam des Japan Advanced Institute of Science and Technology, kurz JAIST, hat dort ein Bakterium gefunden, das in einem präklinischen Versuch eine erstaunliche Wirkung zeigte. Eine einzige intravenöse Behandlung ließ die zuvor gewachsenen Tumoren bei allen behandelten Mäusen vollständig verschwinden.

Der Mikroorganismus trägt den Namen Ewingella americana . Er könnte Forschenden dabei helfen, eine ungewöhnliche Form der Krebstherapie weiterzuentwickeln: lebende Bakterien, die Tumoren selbstständig aufspüren, sich dort vermehren und gleichzeitig das Immunsystem gegen die Krebszellen mobilisieren.

So spektakulär das Ergebnis klingt, so wichtig ist eine nüchterne Einordnung: Untersucht wurden Mäuse, nicht Menschen. Die behandelte Versuchsgruppe bestand aus lediglich fünf Tieren. Von einer neuen Krebstherapie oder gar einer Heilung kann deshalb noch keine Rede sein. Dennoch liefert die Studie einen bemerkenswerten Ausgangspunkt für weitere Forschung.

Die Suche begann im Darm von Amphibien und Reptilien Das Team um Professor Eijiro Miyako untersuchte Darmmikroorganismen verschiedener in Japan vorkommender Tiere. Insgesamt isolierten die Forschenden 45 Bakterienstämme aus Japanischen Laubfröschen, Japanischen Feuerbauchmolchen und Japanischen Langschwanzeidechsen.

Neun dieser Stämme zeigten in den ersten Untersuchungen eine messbare Wirkung gegen Tumoren. Besonders auffällig war jedoch ein Stamm von Ewingella americana , den das Team aus dem Darm des Japanischen Laubfrosches Dryophytes japonicus gewonnen hatte.

Damit korrigiert sich auch eine häufig verbreitete Darstellung: Das Bakterium wurde nicht auf der Haut des Frosches entdeckt. Es gehört zu dessen Darmmikrobiom – jener Gemeinschaft aus Mikroorganismen, die im Verdauungssystem eines Lebewesens lebt.

Anstatt das gesamte Mikrobiom zu verändern, einzelne probiotische Arten zuzuführen oder Darmbakterien über eine Transplantation zu übertragen, wählten die Forschenden einen direkteren Weg. Sie kultivierten einzelne Bakterienstämme und verabreichten sie anschließend gezielt über die Blutbahn.

Eine Dosis – und kein Tumor mehr nachweisbar Für den entscheidenden Versuch nutzte das Team Mäuse mit transplantierten Colon-26-Tumoren, einem etablierten experimentellen Modell für Darmkrebs. Die Tiere erhielten eine einmalige Injektion mit rund einer Milliarde vermehrungsfähiger Bakterien.

In der Gruppe mit Ewingella americana verschwanden die messbaren Tumoren bei allen fünf Tieren. Am 30. Tag nach der Behandlung lag die vollständige Ansprechrate damit bei 100 Prozent. Auch während des bis zu 60 Tage dauernden Beobachtungszeitraums überlebten sämtliche Tiere dieser Gruppe.

Zum Vergleich behandelten die Forschenden weitere Mäuse mit einem gegen PD-L1 gerichteten Immuncheckpoint-Hemmer oder mit liposomalem Doxorubicin, einem Chemotherapeutikum. Diese Therapien bremsten das Tumorwachstum, erreichten in diesem speziellen Modell aber nicht dieselbe Wirkung wie das Bakterium.

Diese Gegenüberstellung darf allerdings nicht mit einem klinischen Vergleich bei Krebspatientinnen und Krebspatienten verwechselt werden. Die Medikamente wurden in einem kleinen, experimentellen Mausmodell unter festgelegten Dosierungen getestet. Daraus lässt sich nicht ableiten, dass das Bakterium bei Menschen wirksamer wäre als eine Chemotherapie oder moderne Immuntherapie.

Wie das Bakterium den Tumor findet Solide Tumoren sind keine gleichmäßig durchbluteten Gewebeklumpen. In ihrem Inneren entstehen häufig Bereiche, die nur schlecht mit Sauerstoff versorgt werden. Für viele Medikamente und Abwehrzellen ist dieses sauerstoffarme Milieu ein Problem. Für bestimmte Bakterien kann es dagegen einen geeigneten Lebensraum darstellen.

Ewingella americana ist fakultativ anaerob. Das bedeutet, dass sich das Bakterium sowohl in sauerstoffreichen als auch in sauerstoffarmen Umgebungen vermehren kann. Nach der Injektion sammelten sich die Mikroorganismen bevorzugt im Tumorgewebe an. Innerhalb von 24 Stunden stieg die Zahl der dort nachweisbaren Bakterien nach Angaben der Forschenden ungefähr um das 3.000-Fache.

Mehrere Eigenschaften eines Tumors könnten diese Anreicherung begünstigen: undichte Blutgefäße, ein veränderter Stoffwechsel, die geringe Sauerstoffversorgung und eine lokal geschwächte Immunabwehr. Gemeinsam könnten diese Bedingungen dem Bakterium erlauben, in den Tumor einzudringen und sich dort stärker zu vermehren als in gesundem Gewebe.

Ein Angriff auf zwei Ebenen Die Forschenden beobachteten zwei sich ergänzende Wirkmechanismen.

Zum einen schädigte Ewingella americana die Krebszellen direkt. Auch in dreidimensionalen Zellkulturen aus Colon-26-Tumorzellen nahm die Zellmasse abhängig von Bakterienmenge und Einwirkungsdauer ab.

Zum anderen löste das Bakterium eine deutliche Immunreaktion im Tumorgewebe aus. T-Zellen, B-Zellen und neutrophile Granulozyten wanderten verstärkt in den Tumor ein. Gleichzeitig stiegen dort Konzentrationen entzündlicher Signalstoffe wie TNF-α und IFN-γ, die Immunzellen aktivieren und den programmierten Tod von Krebszellen fördern können.

Genau diese Kombination macht den Ansatz interessant. Das Bakterium wäre nicht nur ein Transportmittel für einen Wirkstoff. Es könnte selbst Teil der Behandlung sein: als Mikroorganismus, der den Tumor lokal angreift und gleichzeitig die körpereigene Abwehr auf das kranke Gewebe aufmerksam macht.

Die Idee einer Krebstherapie mit Bakterien ist nicht neu Bakterien in der Krebsmedizin klingen ungewöhnlich, haben aber eine lange Geschichte. Bereits heute wird bei bestimmten Formen von oberflächlichem Blasenkrebs das abgeschwächte Tuberkulosebakterium Bacillus Calmette-Guérin eingesetzt. Die sogenannte BCG-Therapie wird direkt in die Blase gegeben und regt dort eine Immunreaktion gegen die Tumorzellen an.

Andere Forschungsgruppen entwickeln gentechnisch veränderte Salmonellen, Clostridien oder harmlose Laborbakterien, die Medikamente direkt in Tumoren freisetzen sollen. Der besondere Reiz von Ewingella americana liegt darin, dass der untersuchte Stamm nicht erst im Labor mit einer künstlichen Funktion ausgestattet wurde. Seine Fähigkeit, sich in Tumorgewebe anzureichern, scheint Teil seiner natürlichen Biologie zu sein.

Die Übertragung solcher Ergebnisse auf Menschen ist bisher jedoch eine der größten Herausforderungen des gesamten Forschungsfeldes. Viele bakterielle Therapien verkleinern Tumoren in präklinischen Modellen deutlich, konnten ihre Wirksamkeit beim Menschen bislang aber nicht in vergleichbarer Weise bestätigen.

Vielversprechende Sicherheitsdaten – aber nur bei Mäusen In den Experimenten verschwand das Bakterium relativ schnell wieder aus dem Blut. Seine dort gemessene Halbwertszeit lag bei ungefähr 1,2 Stunden; nach 24 Stunden war es im Blut nicht mehr nachweisbar. In Leber, Milz, Lunge, Nieren und Herz fanden die Forschenden keine dauerhafte Besiedlung.

Die Tiere zeigten kurzzeitig leichte Entzündungsreaktionen und einen geringfügigen Gewichtsverlust. Nach einigen Tagen normalisierten sich die untersuchten Entzündungswerte. Während der 60-tägigen Beobachtung fanden die Forschenden keine Hinweise auf eine chronische Organschädigung.

Trotzdem bleibt die Sicherheit die entscheidende Hürde. Ewingella americana ist nicht grundsätzlich ein harmloses Probiotikum. In der medizinischen Literatur wurden seltene Infektionen beim Menschen dokumentiert, darunter auch Fälle mit Bakterien im Blut. Vor einer Anwendung müssten deshalb unter anderem das Risiko einer Blutvergiftung, die Wirkung bei geschwächtem Immunsystem und mögliche Antibiotikaresistenzen sorgfältig untersucht werden.

Was als Nächstes geschehen muss Bevor klinische Studien mit Menschen denkbar werden, müssen unabhängige Forschungsgruppen die Ergebnisse zunächst reproduzieren. Nötig sind größere Tierstudien, unterschiedliche Krebsmodelle und Untersuchungen an Tumoren, die im jeweiligen Ursprungsorgan wachsen und die komplexe Biologie menschlicher Krebserkrankungen besser abbilden.

Auch die optimale Dosis ist noch offen. Die Forschenden wollen prüfen, ob kleinere, aufgeteilte Dosen oder eine direkte Injektion in den Tumor sicherer sind. Weitere Studien sollen zeigen, ob der Ansatz auch bei Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Melanomen funktioniert und ob sich das Bakterium sinnvoll mit Chemotherapien oder Immuncheckpoint-Hemmern kombinieren lässt.

Möglich ist zudem, dass am Ende nicht das lebende Bakterium selbst zum Medikament wird. Forschende könnten einzelne Moleküle, Zellbestandteile oder Wirkmechanismen identifizieren und daraus kontrollierbare Arzneimittel entwickeln.

Eine kleine Entdeckung mit großer Botschaft Die Studie ist kein Beweis dafür, dass ein Froschbakterium Krebs beim Menschen heilen kann. Dafür ist die Forschung noch viel zu früh, die Versuchsgruppe zu klein und das verwendete Tumormodell zu begrenzt.

Doch sie zeigt, wie unerwartet medizinischer Fortschritt beginnen kann. In den Darmmikrobiomen von Amphibien, Reptilien und anderen Tieren leben unzählige Mikroorganismen, deren Eigenschaften bislang kaum erforscht sind. Einige könnten Moleküle produzieren, Immunreaktionen auslösen oder biologische Fähigkeiten besitzen, aus denen neue Therapien entstehen.

Die Hoffnung liegt deshalb nicht allein in diesem einen Bakterium. Sie liegt auch in einer Natur, deren medizinisches Potenzial wir erst in Ansätzen verstehen.